Intervju s prof. dr. Miroslavom Radmanom 1 dio- Svakog dana živimo šest sati duže i nitko ne zna zašto!

Prof. dr. Miroslav Radman hrvatski je biolog i član Francuske akademije znanosti, Europske akademije znanosti i umjetnosti, Svjetske akademije znanosti i Europske organizacije za molekularnu biologiju (EMBO). Svjetsku je slavu stekao 1989. kad je,križajući dvije vrste bakterija koje se nisu miješale 150 milijuna godina, otkrio molekularni model nastanka novih vrsta, točnije, kako od jedne vrste pretka nastaju dvije različite vrste. U nastavku se nalazi intervju s prof. Radmanom kojeg smo započeli pitanjem i temom o starenju.

P: Zašto i kako starimo? Koje su sve posljedice osim onih vidnih, površnih procesa starenja?

O: Svi starimo jako slično i to kroz čitav niz evolucijskih kompleksnosti: od malog nevidljivog crva, slona do čovjeka. Čini se da je proces starenja u osnovi isti, samo što se odvija različitom brzinom kod različitih životinjas time da je razlika životnog vijeka između najkraćeg i najdužeg negdje oko deset tisuća puta.

Općenito, što je živo biće veće, to duže traje – proces starenja je sporiji. Interesantno. Mislim da je prije deset godina još bilo „živih“ teorija o starenju. Dakle, izazov je velik. Očito je da postojanje stotina teorija o starenju znači da nitko ništa ne zna o tome, da teorije mogu nastati u punoj slobodi budući da nema, odnosno do sad barem nije bilo, definicije fundamentalnog procesa starenja.

P: Dakle, što znači „starenje“?

O: Starenje je proces koji se vidi na individui: performanse postaju sve slabije i slabije – kretanje, brzina razmišljanja i ostalo slabe. Na nivou populacije, u tom velikom neznanju o starenju, ipak važi jedan od rijetkih zakona u biologiji, a to je Gompersov zakon. To znači da se za svako živo biće, a nas najviše zanimaju ljudi, vjerojatnost smrtnosti povećava eksponencijalno: što smo stariji to je vjerojatnost da umremo sve veća i to s petom potencijom. Dakle, ovakootprilike izgleda Gompersova krivulja:ako je s jedne strane životna dob, a s druge smrtnost, sam proces starenja se ubrzava s vremenom i sve je brži i brži, s petom potencijom vremena.Ako udvostručimo dob, vjerojatnost da ćemo se razboljeti i umrijetije povećana za oko 30 ili 60 puta. Dakle, ništa nije opasnije po život nego živjeti!

Da je uzrok zračenje, pušenje 100 cigareta na dan ili nešto slično, onda bi krivulja išla linearno s tim toksičnim čimbenicima, no ovo ide s petom potencijom. To je Gompersov zakon iz sredine 19. stoljeća kojeg je ustanovio jedan Englez. Sad, izazov je razumjeti taj proces koji se na petu potenciju ubrzava s dobi, odnosno s vremenom iživotom svake individue.

Nismo svi isti

P: Što se to događa u stanici da ona stari?

O: E sad, najpopularnija teorija je bila da se radi o mutacijama, o promjenama u genima, da se te promjene (mutacije) s vremenom akumuliraju zbog čega se proizvode loši proteini. Mi znamo da je starenje jedan vrlo komplicirani fenotip – dakle, skup svih svojstava danog organizma, bio on jednostavni mali crvić ili komplicirani čovjek ili slon. Ono što biolozi zovu fenotipom, to su sve karakteristike tog organizma i mi znamo da su te karakteristike rezultat bioloških funkcija, a to su proteini, ne geni. Geni određuju koji će proteini biti sintetizirani.

Dakle, kad je gen oštećen onda će i protein biti oštećen, jer gen kodira protein. Međutim, ono što se smetnulo s uma je to da se funkcija može oštetiti i bez da se ošteti njen gen. Možemo za primjer uzeti automobile, uostalom i oni umiru eksponencijalno.Kao i ljudi, automobili napravljeni istog dana, klonirani od robota, isti modeli na istom proizvodnom lancu, napravljeni robotizirano, neće prestati raditi istog dana ili nakon istog broja prijeđenih kilometara jer čak ni tako napravljeni nisu sasvim identični, a pogotovo neće biti identičan način života tog automobila. Sve ovisi o tome tko ga vozi, koliko, po kojem terenu i pazi li na njega. Tako i mi svoj vlastiti organizam pojedinačno drugačije tretiramo: netko pazi na zdrav život, zdravlje, prehranu, ne puši, a netko drugi živi ekscesivno i onda dolazi do preklapanja, ili kako Englezi kažu „nature nurture“ štooznačava prirodu, odnosno, genetiku i životne uvjetete kako oboje djeluje na starenje.

Mislim da je razlog ovog razgovora to što sad već možemo biti dovoljno sigurni da smo u ovom institutu istraživanjem, najprije na bakterijama, pa na kvascima, zatim na malim crvenim pa na ljudskim stanicama, ili direktno na biopsiji ljudske kože ili tumora , dobili jednu složenu sliku, mehanizam starenja koji se slaže sa svime što dosad znamo i koji obećava puno.

P: Zašto?

O: Ukoliko bi starenje bilo na nivou gena, recimo,imate gene i s druge strane DNK: ako do starenja dolazi zbog mutacije u genu onda će mutacija uzrokovati nefunkcionalnost proteina za kojeg vrši kodiranje jer protein tu istu mutaciju nosi u sebi. Za takvu stanicu nema načina. Prerijetko se dogodi da nova mutacija vrati sekvencu na izvornu. Međutim, akosmo mi u pravu, onda je starenje na nivou oštećenja proteina, a ne gena.

Starenje – proces kojeg je moguće obrnuti

Spomenimo primjericeoštećenje proteina koje je najčešće:koroziju, odnosno, oksidaciju. To je oksidacija kao i oksidacija automobila, bakterije ili ljudskih stanica. Naime, biološki materijal je podložan oksidaciji baš kao i sav ostali materijali, dapače, mislim da su molekule još osjetljivije. Ukoliko je starenje uzrokovano oštećenjem u proteinima, onda ima nade: ukoliko ovaj oštećeni protein razgradimo, pošaljemo ga na neki način u smeće i od korektnog gena sintetiziramo novi, mi smo vratili u funkciju isti protein. Što želim reći? Ukoliko je ovo starenje, ovo povećanje rizika svih bolesti vezanih za starenje i smrti u principu reverzibilan proces to znači da bi u principu starenje bilo reverzibilno. Određenim intervencijama, načinom života ili uzimanjem nečega bi se moglo ne samo zaustaviti starenje, nego ga čak „odšetati“ unazad. I to je bio san, neozbiljni san ljudi, fontana mladosti, pomlađivanje i što ja znam.

Međutim, pred nekoliko godina se na miševima pokazalo da,poveže li se krvotok dva miša koji su genetski identični, a jedan je mlad, drugi star, oni moraju biti genetski identični jer bi im imuni sistem uzrokovao probleme. Dakle, imamo starog i mladog mišačiji su krvotoci povezani. Za tjedan dana, vidno i po svim mjerenjima, stariji miš se pomladi za vremensko razdoblje koje bi bilo ekvivalent od desetak dana, dok se mladi miš tek malo postara. Stari miš se puno pomladi i to traje sve dok su oni povezani, dok je povezan krvotok. Tako smo odgovorili na pitanje je li starenje reverzibilno? Jest. No, što će se dogoditi ako se prekine veza između tako pomlađenog i starog miša? Izgleda da pomlađeni miš od tog momenta neće samo starjeti, nego će starjeti brže. Kao da u organizmu postoji neka memorija.

On se (pomlađeni miš) pomladi po svim kriterijima– čak se i hipertrofirano srce vrati u normalu, telomeri na kraju kromosoma se povećaju, gustoća kosti… sve se poboljša. Miš se naprosto pomladi. Međutim, nakon toga, kad se ta veza prekine, kad se miš koji je imao dvije i pol godine pomladina jednu godinu, javlja se pitanje hoće li on nastaviti živjeti kao miš od jedne godine? Ne. Kroz nekoliko tjedana će se vratiti svojoj stvarnoj dobi.

U potrazi za memorijom

Dakle, sad je pitanje: gdje je memorija? Ovo je vrlo interesantno: gdje je memorija njegove prave dobi koju smo izbrisali za vrijeme te parabioze? Miš od dvije i pol godine starosti se po svim mjerilima, uključujući i mentalnu aktivnostikao što je snalaženje u labirintu, stvarno pomladio. Kako to da nije došlo do trajnog pomlađivanja, odnosno,zašto ta veza mora ostati trajna da bi se mladost održala?

Najbolja hipoteza koju do sada imamo je u tome da se tijekom starenja na nivou gena, DNK modificira(i kod miša i kod velike većine svih životinja). Dakle, male metil grupekao da ispisuju DNKteksti govore ovo je u redu, ovo je u redu… i kad pogledate te modifikacije, to nije promjena teksta, to nije mutacija, nego je to modifikacija jedne baze citozina. Ukoliko će ovako izgledati modifikacija u jetri, onda će isti geni, a znamo da naše stanice nose istu početnu DNK, ovako možda izgledati i u mozgu. Dakle, ove modifikacije aktiviraju i deaktiviraju gene, odnosno, ušutkaju gene koji ne trebaju u jetri, a trebaju u mozgu. E sad, kad se stanice dijele, a proteini su oštećeni, onda se ti proteini prijenosnici, koji replikaciju DNK, moraju vjerno prenijeti u novi lanac modifikacije. No, oni više nisu učinkoviti i dolazi gubitka izvjesnih modifikacija, do dodavanja greškom novih. Kad se to dogodi na nivou DNK, onda ovo obnavljanje proteina više nije vjerno. Pokušat ću to pojednostaviti.

Ako uzmemo samo jedan gen koji u puno kopija proizvodi samo jedan protein koji, recimo,oksidira,a u stanicama se vrši kvantitativno mjerenje oštećenja svakog pojedinačnog proteina, zašto je moguća reverzija? Zbog toga što znamo da ovi oštećeni proteini idu u posebnu kantu za smeće gdje serazgrađuju u komadiće, aminokiseline, koje se onda recikliraju u sintezi novih proteina. Dakle, svježi protein će ponovo biti sintetiziran. Ovo stalno obnavljanje, kad se događa u brzom i efikasnom ritmu, nas čini mladima. Ista stanica sa istim genima, ali kojoj se uspori obnavljanje, počet će akumulirati oštećene proteine. Kad gledamo akumulaciju oštećenih proteina, onda na Gompersovoj krivulji vidimo da se oštećeni proteini također eksponencijalno akumuliraju u stanicama dok starimo.

Dakle, mi sad zaključujemo da je najvjerojatnija, bazična, fundamentalna kemija starenja – korozija proteina koja nije očišćena. Čišćenje vrše specijalni proteini. Budući da sve funkcije u životu vrše proteini,oni obavljaju i čišćenje. Kad je sustav čišćenja oštećen, onda će čišćenje biti manje efikasno, odnosno,bit će potrebni i svježi proteini za stvaranje novih. To je obnavljanje proteina: trebaju i čišćenje i obnavljanje da bi fond proteina bio čist i funkcionalan. To se događa kad smo mladi jer tada ima malo oštećenja i malo smrtnosti. Kako se sistem obnavljanja i čišćenja oštećuje, dolazi do sve veće akumulacije oštećenih proteina i ta funkcija pati. U stanici ih je sve više, više i više, uključujući onu koja će modificirati, koja će reći da neki gen ne smije biti eksprimiran ili da će biti ušutkan greškom. E sad, ako je on ušutkan, čak kad se u parabiozi proteini očiste,ostaje ono što je zabilježeno, što je zapamćeno, što je usko grlo, a to je ova greška na nivou DNK koja nije mutacija nego koja kažeda se gen nećeeksprimirati ili će se jako rijetko čistiti. Tako se proteinineće moći obnavljati iako je sve bilo dobro urađeno. Obnavljanje postaje deficijentno i zbog toga je potrebno stalno uzimati taj faktor iz krvi mladog miša.Napominjem da su ova saznanja publicirana u vrlo ozbiljnim časopisima kao što su Nature i Cell.

P: Koji je to faktor?

O: To je jedan mali protein – rast i diferencijacija faktor 11 (GDF11 – growthdifferentiationfactor 11). Tog proteina ima više u krvi mladog nego kod starog organizma i on se raspodjeli jednako. U mladog miša je na ovom nivou, kod starog na ovom. Nakon što im se krv pomiješa, u oba je na određenom nivou. Što taj protein čini? On djeluje na matične stanice koje obnavljaju površinu tijela, kožu, crijeva, pluća, srce i mišiće.Dakle, to je jedan protein koji razbuđuje, kao neka budilica za matične stanice: probudi ih, aktivira i one obnove oštećeno srce, vraća se hipertrofiranost, obnavlja koža, crijeva, itd. Dok ga ima, on to radi.

Ako se vrati na niski nivo GDF-a, e onda… mislim da sam vam objasnio: usko grlo je onda ta memorija promjena koja je nastala u DNK i koja se onda zove epigenetska. Ona nije mutacija, ne stvara krivi protein, nego uzrokuje nastanak premalog broja dobrih proteina. Dakle, stvar je u kvantiteti i zato se zove epigenetski efekt. Ja mislim da je to negdje glavnina slike starenja koju imamo danas i koja je dovoljna da bismo počeli konstruirati optimizam intervencije. U principu, starenje je reverzibilno. Ukoliko ga ne dozvolimo jer ga sprječavamo od početka, prevencijom sprječavamo oksidativno oštećenje, onda možemo vidjeti gdje se ono nalazi jer ima načina da se to uradi. A tada se pomiče i krivulja. To je naš projekt.

Tajnu kriju proteini

Projekt nije da to napravimo. Nismo dovoljno ludi da bismo ganjali besmrtnost i to ostaje za priče, ali što nije priča je pomaknuti Gompersovu krivulju za 10, 20 ili 50 godina, budući da se ionako već pomakla. Prije nekoliko stoljeća se u prosjeku živjelo 30 godina. Krivulja se očito pomakla i pomiče se već danas. Šest sati svakog dana ova krivulja se pomiče prema desno. Šest sati svakog dana! Svakog dana živimo šest sati duže i nitko ne zna zašto! To nije bio plan.

Razlog tome su bolja hrana, spavanje… vjerojatno si dozvoljavamo puno više sna nego čovjek u špilji gdje bi ga, ako je spavao kao ja, prve noći pojeo medvjed jer bi došao i našao ga da spava. Dakle, spavamo duže, jedemo uravnoteženije nego prije, a tu su i uvjeti života, higijena koja je riješila 95% infektivnih bolesti, prevencija, vakcinacija, tako da je za antibiotike ostalo jako malo posla za obaviti. Osobito u odnosu na situaciju kakva je bila još u 19. stoljeću kad se 95% smrtnosti događalo već u prvih 5 godina života, uglavnom zbog infektivnih bolesti. Dakle, ovaj projekt je sam po sebi kredibilan, a budući da se taj proces uopće događa, pitanje je želimo li čekati to sporo produljenje ljudskog života po 3 mjeseca godišnje ili želimo upoznati biokemiju koja je to omogućila? To može biti bolje spavanje, bolja hrana, ali što sve ovo znači na nivou stanica? Što je dovelo do toga, kako je promijenilo biokemiju stanica da bi se starenje toliko usporilo?

E, kad bismo to znali onda bismo mogli realno sanjati o produljenju života za 10 ili 50 godina i pomaku svih bolesti. To je jedna druga priča. Naime, ako pogledate učestalost kardiovaskularnih, neurodegerativnihbolesti, raka, itd, onda su sve one paralelne s krivuljom smrtnosti – one su uzrok smrtnosti. Dakle, kao da je isti biološki sat koji kuca, 30 puta brži mišu nego nama jer miš živi 3 godine, a mi 90. Kod miša će ova Gomperosva krivulja biti pomaknuta za faktor 30, ali će vrlo slični biti uzroci i nagib, a što je najvažnije, i peta potencija. Kao da su sve bolesti starenja, kao neurodegenerativna bolest gdje dolazi do smrti stanica neurona ili rak gdje dolazi do ekscesa stanica: previše stanica ubija, a ovdje premalo. No čini se da imaju isti biološki sat i mi mislimo da je taj biološki sat ovakav, da je to oštećenje proteina.

Ovaj članak sigurno bi htjeli pročitati i vaši prijatelji.
Podijelite ga!


English