Intervju s prof. dr. Radmanom – 2.dio: Svi umiremo na sličan način

Nakon prvog dijela intervjua s profesorom Miroslavom Radmanom, vrhunskim svjetskim molekularnim genetičarom, slijedi nastavak u kojem on otkriva i pojašnjava svoja ključna saznanja i rezultate genetskih istraživanja koja su izazvala veliko zanimanje i pohvalu struke, ali i najšire javnosti:

P: Kažete da, ako spriječimo oksidaciju određenih proteina, možemo usporiti starenje na tom području. Možete li to pojasniti?

O: Pitate na osnovu čega tvrdim da je kemija starenja ista u malog crva, miša i čovjeka? Na osnovu slijedećeg: ukoliko umjesto godina, to će biti 3 godine za miša, 100 godina za čovjeka, 3 mjeseca za muhu, možda dva i pol tjedna za malog crva, na krivulju dobi stavimo frakciju životne dobi, to znači od 0 do 1, s jedne strane početak života, a s druge kraj, što je 100 godina za čovjeka, 3 godine za miša, 2 i pol tjedna za crva te oksidaciju po proteinu, i bez ikakve druge normalizacije, naprosto navođenjem količine oksidiranih proteina u odnosu na neoksidirane, za čovjeka ćemo dobiti drugačije podatke, a to će biti 90 godina. Imat ćemo istu krivulju, eksponencijalnu za crvića, muhu, miša i čovjeka ukoliko umjesto kronološke dobi stavimo frakciju života.

Ovdje možemo zaključiti da kvantitativnim mjerenjem oksidacije proteina mjerimo frakciju života, odnosno starenje. Ukoliko je riječ o ljudima, znamo da ove vrijednosti nikad neće biti na istoj točki jer nismo klonovi i ne živimo identično. Dakle, za danu dob će čovjek će biti mlađi jer će na Gompersovoj krivulji biti odstupanja. Netko će imati više oksidacije nego što je njegova dob, a netko manje. U tom slučaju ćemo na osnovu krivuljereći, primjerice, „Gospodine, vi ste pet godina stariji nego što je vaša dob“ ili „Gospodine, vi ste 7 godina mlađi nego što je vaša kronološka dob“. Dakle, ukoliko je mjerenje kemije starenja, odnosno oksidacije proteina kvantitativno, podaci će namotkriti kvalitetu organizma. Saznat ćemostvarnu biološku dob, a ne kronološku jer kronološku svi znamo čimdobijemo datum svog rođenja, što je prvi podatak kojeg možemo dobiti.

Stvaranje molekularnih flastera

P: Mogu li se odreditipredispozicijeu odnosu na umiranje, osim ako osobu ne pogazi auto ili nešto slično? Od čega će netko umrijeti? Može li se vidjeti predispozicija? Primjerice, ako u mojoj obitelji ima puno više bubrežnih bolesti nego u obitelji mojih susjeda – može li se to vidjeti?

O: To bi sad ovu priču zaključilo jednom slikom, odnosno crtežom iz kojeg možemo dobiti sliku, a uključuje metode u kojimapojedinačni proteini u dvodimenzionalnoj analizi daju jednu debelu točku koju nazivamo spot, a koja će biti mnoštvo kopija istog proteina. Dakle, u ovoj metodi raspršujemo različite proteine po molekularnoj težini i električnom naboju. Mi ih možemo vidjeti dvije tisuće i to je otprilike onoliko koliko će ih jedan specijalizirani organ, poput jetre ili kože, napraviti. To je već odavno poznato, no sad imamo metodu kojom to možemoi vidjeti jer se za oksidativno oštećenje pojavljuje fluorescentni signal. Kad se na ovu molekulu proteina prilijepi kisik i ako se to učini dovoljno često, onda će točka proteina dati signal proteina, zbog čega ga i možemo vidjeti.No, dobit ćemo i jaki, crveni signalkoji ukazuje na to da je protein oksidativno oštećen.

Dakle,jedan će biti oštećen, a drugi neće, jedan će biti jako oštećen, drugi slabo, itd.. I što ćemo onda vidjeti? Vidjet ćemo da kod različitih osoba oštećenje svih proteina nije identično. Jedna će grupa uvijek biti oštećena;nešto će nam biti zajedničko, a nešto vezano za individuu. Recimo, ovo će biti oštećenje kod mene, a kod mog susjeda će biti riječ o drugom oštećenju. Ono što možemo vidjeti jest protein o kojem se radi nakon čega možemo izvršiti predviđanje i, na primjer, reći „Ovaj protein je puno osjetljiviji kod mene nego kod mojeg susjeda. Što taj protein radi? On je važan u funkciji bubrega, dakle, nije ni čudo što su moj djed i moj otac imali problema s bubrezima. Hajde da vidim stanje kod mene“.

Što možemo uraditi? Dijagnozu možemo postaviti možda već pri rođenju. Bit će jako malo oštećenja, ali ga možemo uzrokovati peroksidom ili s malo zračenjai te stanice pupčane vrpce tako oštetiti umjetnim putem.To će se pokazati kao u starom crno-bijelom filmu: pokazat će se točke koje su više i one koje su manje osjetljive. Nakon toga se može raditi predikitvna prognostička dijagnozai dobiti odgovor na pitanje što će se toj bebi koja će s 25 godina dobiti Olimpijsku zlatnu medalju, dogoditi sa srcem ili bubregom kad će imati 60 ili 70 godina.

Dakle, radi se o snu koji je otvorio sekvenciranjekompletnog ljudskog genoma i koji je, da bi se očitalo 3 milijarde slova ljudskog genoma, koštao 3 milijarde dolara. Mislilo se da će se izravno iz njega vidjeti pojedinačne predispozicije za bolest koja će se po Gompersvoj krivulji dobiti u starosti. Ipak, pokazalo se da nemamo dovoljno znanja za to. No sad u igru ulazi ova analiza koja otkriva da interindividualne razlike kod ljudi iste dobi pokazuju tu predispoziciju. Znači, ovo je predispozicija proteina na oksidaciju koja dovodi do predispozicije osobe na neku bolest, recimo Parkinsonovu bolest.

Tu se otvaraju vrata prediktivnoj i prognostičkoj dijagnostici, preventivnoj aktivnosti kojom se mjerenjem ponovo prati je li ona stvarno promijenila situaciju u stanicama ili nije. Isto tako se realno može planirati nova farmakologija gdje setočno znao kojim je poliformizmima, razlikama u proteinima između zdravih ljudi, riječ te kako i zašto neki protein koji je osjetljiv kod jedne osobe oksidira iuzrokuje ranije oboljenje. Također saznajemo kako se mogu dizajnirati molekule koje će spriječiti da baš ovaj poliformizam, ovaj protein, oksidira. Dakle, očekujemo da ćemo trebati razviti možda svega par stotina molekula koje će biti kao molekularni flasteri koji će zaštiti osjetljive molekule kod pojedinačnih ljudi, a koje će najprije trebati dijagnosticirati i identificirati, onda uzeti iz serije tih lijekova koji će biti ili jednostavne molekule ili možda dizajnirani mini dijelovi proteina koji će leći i popraviti ili zaštiti strukturu. Da završim, je li to samo ludi san?

Svi smo potomci samo nekolicine majki

Analizom ljudske raznovrsnosti smo promotrili što se dogodilo prije 150 ili 180 tisuća godina, u vrijeme kad je ljudska vrsta skoro izumrla. To je jako recentno za evoluciju – vrijeme kad je ljudska vrsta skoro izumrla, a u subsaharskoj Africiostala jedna mala populacija. Smatra se da je tada ostalo oko 10 tisuća individua, otprilike onoliko koliko danas ima tigrova. Toliko je bilo nas, naših predaka, a to je jako malo. Genetska analiza DNK, odnosno mitohondrija, malih mašina za energetiku u kojima se stvaraju radikali, je pokazala da smo mi, 7 milijardi ljudi, potomci svega 7 ili 8 pramajki! Dakle, ta mala populacija u subsaharskoj regiji je bila sastavljena od nekoliko tisuća ljudi. Oni koji su preživjeli su stvorili potomke koji su u stvari potomci manje od desetak prapraprapra…baka. Međutim, u svega 150 tisuća godinaje došlo do velike eksplozije. To u evoluciji ne predstavlja ništa jer smo već tada imali ovakve glave koje su razvile prije 2 milijuna godina. Dakle, mi govorimo o jednom jako recentnom događaju, a to je gotovo potpunoizumiranje ljudske vrste, kao što se dogodilo s mnogim drugim vrstama. Ipak, ne samo da nije izumrla nego je od populacije od par tisuća eksplodirala do 7 milijardi ljudi.

Mi smo genetski relativno homogeni. Istina je da ima nekih desetak milijuna različitih slova između Vas i mene, međutim većina tih razlika je u 98% DNK koja ne vrši kodiranje za proteine, pa nama u ovoj priči nije važna. Ali, kad se gleda u proteinima, tu je kazna za mutaciju velika, a razlike u proteinima su jako, jako rijetke. Proučili smo kako je u tih 150 tisuća godina, kad su neki naši preci iz centralne Afrike krenuli u Australiju, u Europu, na sjever ili u Ameriku, došlo do akumulacije tih malih razlika. Dakle, došlo je do migracija na različite kontinente, a kako nije bilo ni aviona niti automobila ljudi se nisu miješali tako da su nastale mutacije ostale lokalne, tamo gdje su se nalazili ti ljudi. Tako je došlo do takozvanog poliformizma.

Danas se možemo pitati umiremo li svi na sličan način u odsustvu nekih velikih epidemija?Imamo lisvi mi,nasljednici recentnog prapotomka od kojeg su nastali i Indijanci, Indijci, Europljani i naravno Afrička populacija, isti stil umiranja? Odgovor je: imamo!Kardiovaskularni, neurodegenerativni, infektivni poremećaji, rak, sve povezano sdefektima imunog sustava je vezano uz ovu predispoziciju pojedinačnih proteina i pojedinačnog poliformizma.Mi otkrivamo koliko ima tih mutacija, razlika u osjetljivosti pojedinačnih proteina, jer o tome se radi: kako će se preklapati oblaci ljudske raznovrsnosti u Europi, Africi, Aziji, Australiji i Americi. A preklapaju se u svega stotinjak razlika koje su vjerojatno naslijeđene od te male populacije od prije 150 tisuća godina. Oni su nekad, ako ih ne bipojela divlja životinja ili neka grozna bakterija ili virus, umirali kao i mi danas.

No,dizajniraju se lijekovi koji će neutralizirati, ublažiti individualne predispozicije koje postoje u stotinjak molekula, ne više. Ja sam se bojao da će ih biti 100 tisuća, a ima ih svega stotinjak. To je optimizam, a drugo je to što se ovo slaže s iznenađenjem i dobrom novosti – zamislite imati stotinjak molekularnih lijekova za sve bolesti. Danas imamo tisuće i tisuće lijekova za stotinjak bolesti. Ovo bi bilo rješenje za sve bolesti kojih vezanih uz starenje ima oko stotinu i za njih bi nam bilo potrebno tih 100 molekula.

Nova proteinska medicina

P: Zašto je to tako?

O: Evo, završit ću s nepubliciranim rezultatima koji su nas iznenadili, a na neki način i zadivili. Skoro smo došli do nekakvog filozofskog užitka gledajući te rezultate. A oni su proizašliiz ostataka kože nakon estetske kirurgije, a koje srećom, što se tiče eksperimenata, ima dovoljno u svijetu, čak i u Hrvatskoj. Ta ljudska kožakoja bi inače išla u smeće, je davala podatke o kojem se čovjeku radi, je li bolestan, star, mlad, puši li, je li debeo, mršav… sve se moglo pratiti gledajući proteine. Tako ne samo da semogla vidjeti predispozicija, već su se grupirale razlike u analizi proteina kože pušača i nepušača, koje su bile dovoljno vidljive, ali i one između jako debelih i samo krupnih ili mršavih. Dakle, na proteinima se može vidjeti čak i stil života, ne samo genetska predispozicija koja je jedna fatalnost na koju ipak možete djelovati, korigirajući ne gen, nego defekt na nivou proteina tog gena, što je ključno i što je nova proteinska medicina.

Isto tako, kad gledate kožu ili možda druga tkiva, ali ostat ću s kožom da vam dam zaključak, vidjeli smo da s vremenom broj ovih oksidiranih proteina u čovjeku raste, ima ih sve više i više, da bi stvorili jednu specifičnu krivulju. Međutim, kad identificirate protein, što morate otkriti kompliciranom metodom, dolazimo do ovog zaključka: svi individualno starimo kao čovječanstvo.Ono što posebno želim reći je da s obzirom na te male razlike u nekim proteinima između dvije individue, pojavljuje se oštećenje koje će biti tipično za dijabetes, Parkinsonovu bolest ili razne druge vrste bolesti.

Dakle, kad se gleda kako ljudi umiru, oni umiru od stotinjak vrsta tumora, kardiovaskularnih akcidenata, moždanih, srčanih, itd. U starenju svake osobe može se vidjeti izvjesni postotak svake od ovih glavnih bolesti koje na kraju ubijaju ljude s time da će, s obzirom na oštećenje proteina, recimo,kod mene pobjednikbiti jedna vrsta npr. kardiovaskularna, a kod mog susjeda, koji ima iste godine kao i ja, to biti Parkinsonova bolest: počet će se tresti, a ja neću.

Kad gledamo što se stvarno događa, onda je svakičovjek individua na nivou tih proteinskih defekata: stari kao čovječanstvo, ali u različitim omjerima. Možda je netko već 75% kardiovaskularac, 30% rak, 45% Alzheimer, 10% Parkinson.. i onda se to u danom momentu u onom prvom redu koji je najviše uznapredovao kao oštećenje, dijagnosticira kao smrt – čovjek je umro zbog srčanog udara. Međutim, da nije umro od srčanog, za dvije i pol godine bio bi umro od raka pankreasa, itd.

Dakle, svatko od nas stari na nivou pojedinačnih funkcija kojih ima tisuće i tisuće, ali onako kao što stari i čovječanstvo, s time da čovječanstvo daje pobjedničku bolest, onu koja ubija. Naravno da će u utrkama u svakom čovjeku, s obzirom na predispoziciju proteina na oksidaciju, u prosjekuona biti različita i ponavljati se. Puno ljudi umre od srčanog udara ili raka debelog crijeva. Ali iznenadilo nas je to što u starenju jedne jedine individue možemo procentualno vidjeti koliko je ona blizu smrti od raka ili neke druge bolesti kao i to da svatko od nas stari kao cijelo čovječanstvo, što je na neki način poetično. No, to nije čudo jer smo tako bliski potomci tako bliskih djedova i majki od prije svega 150 tisuća godina. Ovom malom poetskom slikom, koja opet nije fatalna, djelujem u nadi da smo konačno našli uzrok starenja i bolesti koje su samo dio procesa starenja, te da nećemo kao u kristalnoj kuglimoći vidjeti sudbinu zdravlja neke osobe i nakon toga sjediti skrštenih ruku, nego razraditi vizijuo utjecanju na vlastitu sudbinu koja je efikasnijaod„jedi zdravo, ne puši“. To je naravno dobar savjet, ali ovdje se otvaraju perspektive prema puno efikasnijoj intervenciji koja će učiniti da će možda za 30-40 godina, stogodišnjaci biološki i mentalno biti u formi u kojoj su današnji 50-godišnjaci. Tada će i društvene, političke, kulturne i ekonomske posljedice biti jako interesantne.

Ovaj članak sigurno bi htjeli pročitati i vaši prijatelji.
Podijelite ga!


English